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Mala medicina

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En la mañana del 2 de marzo de 2005, una muchacha japonesa de 14 años despertó asustada. Al principio pensó que alguien estaba afuera de su casa observándola, pero luego decidió que el extraño debía estar adentro. Ella deambuló inquietamente y, a pesar del clima frío, abrió todas las ventanas. Luego, durante una comida, ella declaró: La ensalada está envenenada”. Dos días después, ella dijo que quería suicidarse.

Esta adolescente sin un historial de enfermedades mentales fue diagnosticada con delirio. La noche anterior a que comenzaran las alucinaciones, ella empezó a tomar un medicamento contra la influenza llamado Tamiflu (nombre genérico: oseltamivir), en el cual los gobiernos alrededor del mundo han gastado miles de millones en reservas para el próximo brote de gripe.

Pero la evidencia publicada previamente este año por Cochrane Collaboration, una organización sin fines de lucro con oficinas en Londres, muestra que al público se le ocultó una cantidad significativa de información negativa de las pruebas clínicas del medicamento. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FDA, por sus siglas en inglés) sabía de ello, pero la comunidad médica no; los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de EE UU, que no tienen el mismo tipo de acceso a la información no publicada que los reguladores, habían recomendado el medicamento sin la posibilidad de ver el panorama completo. Cuando los resultados de esas pruebas no publicadas surgieron finalmente, pusieron en duda si Tamiflu es tan efectivo como lo dice el fabricante.

La revelación de la información oculta fortaleció un movimiento creciente en contra de lo que es conocido dentro de la comunidad de investigadores como publicación sesgada, en la que los científicos esconden la mayoría de los hallazgos negativos o no concluyentes y transmiten solo los positivos. Ocultar la información de las pruebas para las cuales los pacientes aceptan los riesgos de tratamientos no probados en aras del bien común es algo rutinario. Alrededor de la mitad de las pruebas clínicas nunca es publicada, reportó PLOS Medicine el año pasado.

Esa muchacha japonesa, cuyo caso fue descrito en un informe de la FDA, no se suicidó. Pero por lo menos 70 personas han muerto, muchas de ellas por suicidio, después de episodios inducidos por el Tamiflu. Las muertes fueron casi surrealistas: una persona de 14 años tomó Tamiflu y saltó de un balcón; una persona de 17 años que consumió el medicamento se lanzó contra un camión. Los científicos documentaron otros casos de eventos psicopáticos, incluidos los de una muchacha sudcoreana que desarrolló temporalmente un trastorno bipolar y un niño japonés de ocho años que no respondía a su nombre y empezó a gruñir.

Decenas de millones de personas han tomado Tamiflu sin incidentes, y usted tiene muchas más probabilidades de morir de la gripe que de tener una reacción peligrosa al medicamento. Y es cierto que con muchas medicinas por lo regular se tolera una posibilidad minúscula de muerte, siempre y cuando los beneficios superen por mucho ese riesgo.

Pero si el Tamiflu no hace nada, y hay siquiera una leve posibilidad de efectos secundarios fatales, ¿por qué fue aprobado? ¿Y por qué se sigue recetando? Eso es lo que argumentó Cochrane Collaboration en un informe que publicó en abril. Cochrane es considerado ampliamente como uno de los revisores más rigurosos de la información en ciencias de la salud. Toma resultados de múltiples pruebas, ve las fallas y saca conclusiones. Y en abril, Cochrane retó al fabricante de Tamiflu, Roche, a que verificase muchas de sus afirmaciones.

Hallazgos cuestionables

El virus de la influenza infecta al invadir células sanas del tracto respiratorio, apropiándose del núcleo el cerebro de la célula y ordenándole que haga copias de él. Luego, estos nuevos virus rompen la membrana celular como una horda enemiga para infectar más células. Se piensa que el medicamento oseltamivir funciona principalmente mediante atrapar esas copias del virus dentro de la célula. Con una menor carga viral, los síntomas no durarán tanto tiempo, y hay una menor posibilidad de desarrollar complicaciones, como la neumonía, y de infectar a otras personas.

Esa era la teoría. Roche pagó docenas de pruebas clínicas para demostrar que el oseltamivir funcionaba en la práctica. Después, los científicos produjeron extensos reportes de estudios clínicos y los presentaron a la FDA, la cual aprobó el medicamento en 1999. La mayoría de nosotros solo tiene acceso a estos hallazgos publicados.

Pero los reportes de estudios clínicos completos de estas pruebas fueron guardados bajo llave. Ni siquiera hubo una lista de qué pruebas se realizaron. Al principio, Cochrane pensó que hubo alrededor de 36 y buscó leerlas todas. Empezó a negociar con el fabricante, presentando solicitudes de libertad de acceso a la información ante la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), el equivalente europeo de la FDA, y apoyó campañas de presión en los medios de comunicación. En cierto momento Roche ofreció darle a Cochrane 10 reportes, pero solo si firmaba un acuerdo de confidencialidad para mantener todo bajo secreto, incluida la existencia del acuerdo. Cochrane se negó a firmar.

Después de cinco años, Roche y la EMA cedieron (la FDA no lo ha hecho, y no respondió a las solicitudes, tanto de Cochrane como de Newsweek, de explicar por qué). Lo que Cochrane descubrió fueron más de 70 pruebas del Tamiflu y más de 100 000 páginas de reportes no publicados. Entre ellas había muchas pruebas en las que los resultados eran negativos o no concluyentes. Con esta imagen más completa de las pruebas, Cochrane concluyó que las pruebas no muestran que Tamiflu prevenga hospitalizaciones, contagios o complicaciones. Lo único que sí hace definitivamente, dijo Cochrane, es disminuir la duración de los síntomas, por alrededor de un día.

Muchas agencias, incluidos los CDC, no cambiaron sus posturas después del reporte. En respuesta a las preguntas de Newsweek, una vocera de los CDC se refirió a un artículo de abril en el cual la agencia dice que todavía se cree que Tamiflu es un auxiliar importante de la vacuna contra la influenza. Por ejemplo, cita un largo estudio publicado en mayo en The Lancet, el cual halló que las posibilidades de morir de gripe aumentaban cada día sin el Tamiflu.

Mientras Cochrane Collaboration llevaba a cabo su investigación, el BMJ llevaba a cabo una propia. Descubrió que ni la FDA ni la EMA registraron daños psiquiátricos específicos cuando dieron la licencia al oseltamivir. Nadie hubiera podido predecir los suicidios extraños, pero las divulgaciones de Cochrane revelaron indicios en los reportes de estudio no publicados del potencial de efectos secundarios psiquiátricos. Roche y las agencias reguladoras han dicho que no hay prueba de que el delirio y las alucinaciones fuesen provocadas por el medicamento. Conforme aumentó el número de muertes, esa postura se volvió cada vez más difícil de mantener.

Desde el reporte de Cochrane, muchos grupos han instado a las compañías y los reguladores a abrir la información de las pruebas, en especial si se usa dinero público. El gobierno de EE UU gastó US$1 300 millones para desarrollar y almacenar medicamentos antivirales, incluido el Tamiflu. Todas las pruebas deberían ser publicadas o por lo menos tener sus resultados disponibles en alguna parte, dice Agnes Dechartres, de la Universidad Descartes de París, quien encabezó el estudio de PLOS Medicine.

Mala ciencia

Las consecuencias de excluir o retrasar la información de las pruebas han ido desde la frustración hasta fatalidades masivas. Cuando un médico en Italia fue diagnosticado con cáncer óseo, quiso saber si un trasplante de células madres le ofrecía una esperanza de cura. Se habían realizado cuatro pruebas clínicas, pero ninguna se había publicado por completo.  ¿Por qué fui obligado a tomar mi decisión sabiendo que había información en alguna parte pero no estaba disponible?, escribió él en el BMJ.  ¿El retraso se debía a que los resultados eran menos excitantes de lo esperado?

El caso más tristemente célebre de publicación sesgada es un estudio de 1980 en el que pacientes de infarto de corazón fueron divididos en dos grupos: un grupo recibió un medicamento llamado lorcainida, mientras que el otro grupo recibió un placebo. Los investigadores querían descubrir si la lorcainida cura los ritmos cardiacos anormales peligrosos, cosa que sí hace. Pero durante el estudio, nueve de los pacientes con lorcainida murieron, en comparación con solo uno de los pacientes con placebo. El fabricante de la lorcainida detuvo la producción poco después por razones comerciales no relacionadas, y en consecuencia los investigadores nunca publicaron su reporte. Ellos creían que las muertes habían sido un efecto del azar.

Pero los médicos siguieron recetando medicamentos parecidos a la lorcainida. Finalmente, en 1993, los investigadores se disculparon por retener el estudio, el cual dijeron que hubiera dado una alerta temprana de los problemas por venir. Pero el daño estaba hecho: a lo largo de la década de 1980, se calcula que entre 20 000 y 75 000 personas murieron cada año en EE UU por la prescripción inapropiada de medicamentos contra la arritmia, de acuerdo con un editorial de 2003 de Kay Dickersin y Drummond Rennie en The Journal of the American Medical Association.

Los financiadores, investigadores y editores de revistas que no publican hallazgos que por lo demás son publicables y están rompiendo normas éticas y legales. La Declaración de Helsinki, la cual establece guías mundiales de ética para las pruebas médicas en humanos, declara que todos los resultados deben hacerse públicos. En EE UU, el no registrar los resultados de pruebas clínicas está en contra de la ley desde 2007. Dado que el Tamiflu fue aprobado en 1999, Roche nunca ha sido penalizada. No obstante, incluso con los requisitos en vigor, los resultados a menudo todavía quedan sin registrar.

A veces el sesgo es más sutil. Los resultados se publican, pero los detalles negativos quedan fuera.

En 2001, Ellen Roche, una técnica de 24 años de edad de la Universidad Johns Hopkins, se presentó como voluntaria de un estudio para descubrir cómo los cuerpos de la gente sana evitan los ataques de asma. Los médicos le darían una dosis del medicamento hexametonio para inducirle un ataque leve, su cuerpo saludable rechazaría ese ataque, y los médicos observarían cómo lo hizo su cuerpo. Más bien, ella empezó a toser, su tejido pulmonar se colapsó y sus riñones fallaron. Murió al paso de un mes. Un estudio realizado en 1978 había descubierto este tipo de reacción al hexametonio, pero el ensayo que fue publicado no lo mencionaba.

Conocer los resultados negativos no solo es útil, es esencial para la buena ciencia. Las pruebas clínicas al azar son consideradas la mejor manera de probar un medicamento: consiga dos grupos de pacientes con el mismo problema, dele a un grupo un tratamiento experimental y vea si funciona mejor que si no hubiera tratamiento. Aun mejor, reúna los resultados de docenas de pruebas clínicas similares, analice las diferencias y saque mejores conclusiones de una cantidad mayor de información. A eso se le llama una revisión sistemática.

El problema es que una revisión sistemática solo funciona si los revisores tienen toda la información: buena, mala y no concluyente.

En béisbol, es fácil descifrar cuán bien Cal Ripken ha bateado contra varios pícheres en el pasado, en juegos como local o visitante, en semanas recientes o durante su carrera, escribieron Dickersin y Rennie. Pero en medicina, no hay una fuente que abarque todo para hallar estadísticas similares y certeras para las intervenciones médicas. ¿Cómo puede ser que el béisbol esté mejor organizado y tenga mejores registros que la ciencia médica?

Influencia de los fabricantes de medicamentos

Una razón es que las compañías de medicamentos tienen muchísimo que perder. Las implicaciones económicas potenciales de publicar un estudio no favorable son en verdad significativas para las compañías farmacéuticas, dice Christopher W. Jones, quien estudia la publicación sesgada en la Escuela Cooper de Medicina de la Universidad Rowan. Y es claro que estos incentivos tienen un efecto en la manera que ellos eligen presentar su información al público.

El año pasado, Jones revisó 585 pruebas clínicas importantes y programadas para empezar antes de 2009. Para noviembre de 2012, casi un tercio incluido alrededor de un cuarto de millón de pacientes de las pruebas seguía sin publicarse, reportaron Jones y sus coautores en un artículo para BMJ. Los resultados de pruebas financiadas por la industria tenían más probabilidades (32 por ciento) de no ser publicadas que aquellas sin financiamiento de la industria (18 por ciento). (Otros estudios, incluido el de Dechartres, mostraron que la proporción es más o menos la misma).

Peor aún, incluso las revisiones sistemáticas, que ayudan a establecer los estándares de las prácticas médicas, están sujetas a la influencia de las compañías de medicamentos. Un ensayo del 7 de octubre en Annals of Internal Medicine halló que los científicos contratados por el fabricante para evaluar la eficacia de un medicamento tenían más probabilidades de dar una imagen más bonita que los revisores independientes.

¿El sujeto de ese estudio? Los medicamentos antivirales para la gripe, incluido el Tamiflu.

Roche, a través de su subsidiaria Genentech, no respondió directamente a los hallazgos de ese ensayo, pero dijo en declaraciones a Newsweek que la compañía trabaja de forma regular junto con expertos establecidos y que las relaciones profesionales de Genentech con los expertos están dentro de todas las directrices existentes de la industria farmacéutica y reguladoras.

Aun cuando Roche no está de acuerdo en esencia con los hallazgos de Cochrane, a últimas fechas la compañía ha comenzado a distanciarse del resto de la industria, incluso apoyando medidas de pruebas abiertas en Europa. La asociación Investigadores y Productores Farmacéuticos de América por lo general se ha opuesto al movimiento de las pruebas abiertas, argumentando que se corre el riesgo de exponer secretos comerciales. Pero Austine Graff, una vocera de Genentech, dice que un mayor acceso a la información a nivel de paciente la forma más pura de información ayuda a asegurar que la información proveída por los participantes en la investigación sea usada hasta su máximo efecto en la creación de conocimiento y entendimiento.

Al preguntarle por qué Roche en un principio se negó a las solicitudes de información de Cochrane tan enfáticamente, Graff indicó que a la compañía la agarraron con la guardia baja. Ella dijo que la reacción de Roche fue acorde con los estándares de la industria por entonces, y no [estaba] segura de que pudiéramos compartir legalmente toda la información individual con ellos debido a la confidencialidad del paciente.

La publicación sesgada de las pruebas clínicas fue, por mucho tiempo, algo que solo importaba a los científicos. Pero a últimas fechas el problema ha provocado la aparición de grupos cabilderos y se ha vuelto público. En 2005, John P.A. Ioannidis, un investigador de la Facultad de Medicina de Stanford, publicó un ensayo científico bajo el título provocador: Por qué la mayoría de los hallazgos publicados de las investigaciones son falsos, y mencionó la publicación sesgada. Y el médico británico Ben Goldacre encabeza un movimiento llamado AllTrials. Su charla TED sobre la publicación sesgada ha sido vista 1.8 millones de veces.

Varias organizaciones y agencias nacionales de salud están trabajando en soluciones. Ellas han creado registros en línea donde los investigadores anuncian que están empezando una prueba y luego publican los resultados cuando han terminado. Pero con frecuencia no hacen ni lo uno ni lo otro. Así que ahora la Organización Mundial de la Salud (OMS) está preparando una declaración oficial diciendo que hay un imperativo ético de usar estos registros.

Es incierto si el imperativo de la OMS tendrá más fuerza que la Declaración de Helsinki o incluso la ley de EE UU. Pero sin más consecuencias personales serias por violaciones, no es probable.